年龄是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的独立危险因素之一，在65岁以上人群中COPD的患病率高达14%，而在相对年轻的人群中达9.9%。肌少症是指与增龄有关的进行性、全身肌量减少和/或肌强度下降或肌肉生理功能减退的综合征。
一、COPD与肌少症的流行病学现状
COPD的患病率随增龄明显升高，40岁及以上人群中COPD所占比例高达40%。国外学者预测至2020年COPD将成为全球第3位的致死原因、第5位的慢性致残原因。近年来随着人口老龄化的推进，肌少症作为老年人常见的临床疾病逐渐受到医护人员的关注，目前全世界约有5 000万肌少症患者。现阶段肌少症的诊断标准仍未统一，我国目前采用的诊断标准为：双能X线骨密度仪检测肌量，计算出四肢骨骼肌质量指数以男性<7.0 kg/m2、女性<5.4 kg/m2为肌量减少;握力器评估肌力以男性<26.0 kg、女性<18.0 kg为肌力下降;以步速<0.8 m/s提示肌肉生理功能异常。欧洲老年人肌少症工作组将肌少症分成3期：肌少症前期：仅有骨骼肌肌量的减少;肌少症期：骨骼肌肌量、肌力或肌肉功能的减低;重度肌少症期：骨骼肌肌量减少、肌力和肌肉功能减低。有研究报道，50岁及以上人群的腿部肌肉质量以每年1%～2%的比例减少，而肌力则以每年1.5%～5.0%的程度下降;60～70岁人群中肌少症的患病率为5%～13%，80岁及以上者高达50%。
二、COPD与肌少症的关系
COPD患者由于肺功能受损、气体交换受限、骨骼肌功能失调导致运动耐力下降，影响日常生活，而这一过程最终将导致肌肉的萎缩。通过人体成分分析结果显示，COPD患者的脂肪组织相对增加、非脂肪组织减少，促进了系统炎性反应、胰岛素抵抗等的发生和发展，继发性肌少症与多种慢性疾病有关。有研究者发现50岁及以上的COPD患者其肌肉含量以每年1%～2%的比例下降，其中50～60岁的患者肌肉力量每年下降1.5%，而60岁及以上患者肌肉力量每年下降可达3.0%。COPD患者中约20%～40%处于肌少症前期、10%～25%处于肌少症期。在一项英国的研究中，采用欧洲肌少症工作组的诊断标准，发现稳定期的COPD患者合并肌少症的比例达14.5%。COPD合并肌少症的病因可能有年龄、营养状况、运动能力、COPD严重程度、吸烟及共病等。Limpawattana等发现随着COPD的加重，不仅气流受限加重，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性因子也随之增多，肌肉蛋白分解代谢加快等与肌少症的进展密切相关。肌少症也被认为是一种躯体功能的衰弱，而衰弱是COPD严重程度的独立危险因素。Lahousse等认为衰弱是COPD患者较强的死亡预测因子，经过多变量调整后，无频繁加重和频繁发作的COPD患者发生衰弱的几率较无COPD患者分别高出2.5倍及4.5倍，COPD合并衰弱者的病死率是无COPD患者的3倍。因此，肌少症是预测COPD患病率和病死率的重要因素，早期干预肌少症可以延缓COPD的恶化、提高患者的生活质量。
三、COPD合并肌少症时相关骨骼肌的变化
1.呼吸肌的改变：
呼吸肌主要包括膈肌、肋间肌及腹壁肌，其中膈肌是最重要的呼吸肌，对于COPD患者膈肌功能是否改变尚有争议。早期有研究发现，与对照组比较，COPD组患者耐疲劳的I型肌纤维增加了20%～50%，认为在COPD患者中由于持续无意识运动及呼吸频率的增加使膈肌的力量得以保留，膈肌的收缩力并未减弱甚至有一定程度的增强。COPD患者膈肌纤维中横桥的形成数目更少，但每一个横桥都发挥了更大的作用，从而减少了5'-三磷酸腺苷的消耗，最终使得膈肌能保持与对照组相等的等长收缩力量，提高了膈肌收缩效率;然而也有研究者认为由于肺过度膨胀，使得膈肌收缩产生的反横膈膜压力降低，膈肌收缩能力下降。
骨骼肌的肌量随着肺功能的恶化呈下降趋势。在重度COPD患者中，气流受限越严重骨骼肌肌量越少，这可能与以下因素有关：(1)呼吸功的增加导致静息能量消耗增加;(2)重度COPD患者饮食营养摄入不足;(3)不能耐受日常活动量导致机体锻炼减少;(4)由于系统炎症骨骼肌凋亡增加;(5)激素的使用及缺氧等。研究证明，膈肌同样随着COPD的加重而发生变化;在重度COPD患者中膈肌纤维转换比例增加，有创的膈肌收缩功能、结构及生化检测评估发现在慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)评分Ⅰ/Ⅱ期的COPD患者中，其细胞及分子水平已经发生了改变。其他的辅助呼吸肌与膈肌类似，也能通过肌纤维的转变以适应增加的呼吸功。
2.股四头肌的改变：
目前大多数研究以COPD患者的股四头肌为对象，研究结果表明经过反复或持续的运动，股四头肌对疲劳的敏感性明显增加，在COPD患者中股四头肌的肌力较对照组下降20%～30%。Natanek等发现股四头肌的肌肉力量与1 s用力呼气容积占预计值的百分比有关，在GOLD分期Ⅰ/Ⅱ期患者中股四头肌肌力减弱的发生率占31%，而GOLD Ⅳ期患者中该比例上升至38%，表明气流受限越严重股四头肌肌力越差。通过超声或CT测量股四头肌横截面积和磁共振检测股四头肌的肌肉含量发现，在COPD患者中股四头肌的肌量明显减少，同时显微镜下也观察到单个肌肉纤维的萎缩及骨骼肌Ⅰ型纤维向Ⅱ/ⅡⅩ型纤维转变，随着I型纤维的减少，股四头肌肌力下降，另外在COPD患者中还发现毛细血管密度降低、毛细血管肌肉纤维数量减少及氧化酶活性下降等组织结构的改变。葡萄糖氧化分解酶活性与股四头肌的耐力也有一定的相关性，COPD患者中的需氧酶如柠檬酸合成酶、羟酰辅酶A脱氢酶活性下降，导致5'-三磷酸腺苷、磷酸肌酸浓度减少，从而影响氧化磷酸化的能力，致使在运动过程中需要更大程度地依赖无氧酵解及乳酸早期堆积产生的能量，最终使股四头肌功能受限。
四、COPD合并肌少症的可能机制
1.肌蛋白合成及分解失衡：
(1)肌蛋白合成通路：胰岛素样生长因子-1(IGF-1)等促肌蛋白合成因子与骨骼肌细胞表面相应的受体结合后，激活3-磷酸激酶/蛋白激酶B(Akt)，Akt激活雷帕霉素靶蛋白(mTOR)继而激活核小体S6蛋白激酶，同时抑制真核起始因子结合蛋白1(4E-BP1)促进肌蛋白合成;另外磷酸化的Akt还能通过非mTOR途径抑制糖原合成酶肌酶3β(GSK-3β)的磷酸化，抑制真核起始因子2B(eIF2B)调节肌肉生长。磷酸化的Akt还能通过下调叉头转录因子(FoxO)的活性抑制肌肉特异性的E3连接酶-肌肉萎缩盒F基因(Atrogin-1)和肌肉环状指基因1(MuRF-1)的表达，有助于肌蛋白的合成。(2)肌蛋白分解通路：肌抑素是转化生长因子β(TGF-β)超家族成员之一，是一个肌肉合成的负向调节因子，以前体蛋白、卵泡抑素等非活性形式存在，一旦激活，与跨膜受体激活素ⅡB型受体(ActRⅡB)结合，然后与活化素受体样激酶4/5(Alk4/5)形成二聚体，激活SMAD信号通路，下调肌生分化因子(MyoD、Myf5)，使得成肌细胞增殖和融合受阻。虽然目前针对COPD合并肌少症的分子机制尚未明确，但研究显示，在COPD患者中肌抑素的mRNA含量增加，表达的肌抑素水平升高，而COPD患者通过阻力训练后体内的肌生分化因子MyoD及肌肉生成素增加，肌抑素的表达伴随Atrogin-1和MuRF-1的下降而减少，故在COPD患者中各种调节因子可能通过上述信号通路导致肌肉蛋白合成减少、分解增加，进而影响肌少症的发生和发展。
泛素蛋白酶体系统(UPS)主要通过3种酶(泛素激活酶、泛素结合酶、泛素连接酶)降解泛素结合的蛋白质。研究表明，泛素介导的肌肉分解在COPD患者骨骼肌功能失调中发挥了重要作用。COPD患者骨骼肌内细胞凋亡蛋白3和UPS活性同时升高，骨骼肌肌小节中肌球蛋白重链(MHC)的浓度减少，激活的UPS系统不仅导致收缩性蛋白含量减少，而且使MHC与肌动蛋白丝之间的平均距离增加，导致骨骼肌收缩无力。UPS在肌纤维降解中也起着重要的作用，COPD患者发生骨骼肌消耗是肌纤维降解和合成失衡的结果，细胞半胱氨酸蛋白酶3参与肌动球蛋白复合物的裂解，产生的裂解片段经UPS降解，导致肌纤维的破坏。
2.肌纤维的转变：
钙调磷酸酶和其他各种激酶通过钙离子介导的通路完成肌纤维基因的激活过程。钙调磷酸酶/活化T细胞核因子通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)PPAR-β/-γ及PPAR-γ的转录活化剂，与骨骼肌功能失调相关。PPARS的3种亚型PPAR-α、β、γ在骨骼肌中均有表现，其中在I型肌纤维中PPAR-β所占比例更多;在中重度COPD患者的股四头肌中该3种亚型相应的mRNA明显下降，这些证据均表明PPARS与肌纤维表型有关。
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路通过细胞外信号调节激酶(ERK)影响纤维转变。Lemire等研究显示，与对照组比较，COPD患者股四头肌中磷酸化的p38 MAPK和ERK 1/2总水平升高，而上升的比例与大腿中部肌肉横截面积呈负相关，表明MAPK可能通过改变肌纤维的表型使COPD患者骨骼肌功能失调。MiRNAs能够抑制mRNA的转录或者直接破坏mRNA，控制骨骼肌纤维表型;研究显示，COPD患者股四头肌的miRNA谱与对照组不同，随着心肌相关转录-血清反应因子轴的下调，肌肉特异性miRNA尤其是miR-1的表达减少。miR-1可能通过组蛋白去乙酰化酶4抗体(HDAC4)的增加使得I型MHC减少，同时促进肌纤维的转变;而HDAC4的抑制剂可通过激活肌抑素通路促进肌肉蛋白的分解。Lewis等的研究发现在COPD合并肌少症患者的股四头肌中miR-675表达增加，而miR-675可抑制成肌细胞的增殖，因此miRNA参与了COPD患者肌少症的发生过程。
3.炎性反应及氧化应激：
TNF-α及白介素(IL)-6等炎性因子可以通过作用于核因子Kappa B(NF-κ B)激活MuRF-1，促进肌肉蛋白的分解。骨骼肌的氧化应激不仅加快肌肉蛋白分解及肌肉萎缩的速度，同时也可以使肌细胞的线粒体功能受损，影响肌细胞的能量代谢，抑制肌细胞的分化增殖。研究表明，COPD患者的骨骼肌功能失调与肺部炎性反应的程度密切相关，而后者与许多细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等有关，这些细胞因子可影响骨骼肌的多种生理功能，包括合成/分解代谢过程和程序性死亡，它们所涉及的相关信号通路不仅可参与蛋白质降解/合成抑制系统，还能直接对骨骼肌的收缩性产生影响。
COPD所致的慢性炎性反应、日渐减少的活动锻炼、营养不良等均加速了肌少症的进展，反过来这种与慢性疾病相关的继发性肌少症的不断恶化将导致患者骨量丢失、骨质疏松、行走不稳等，活动耐量进一步减退，肺功能也越来越差，这种恶性循环严重影响疾病的预后，加速衰弱的进程，加重家庭及社会的医疗负担。COPD合并肌少症的发病机制尚不明确，需要基础实验的进一步探究和更多临床证据的支持。及早发现肌少症、早期采取干预措施将有助于延缓病情发展，促进健康老龄化。
参考来源：
[1]黄祺, 韩乐乐, 凌玲,等. 慢性阻塞性肺疾病合并肌少症的机制探讨[J]. 中华老年医学杂志 2020年39卷8期, 981-984页, ISTIC PKU CSCD CA, 2020.
