肺动脉高压是慢性阻塞性肺疾病进展过程中的重要病理生理特征，其形成机制与肺血管床减少、慢性缺氧及慢性气道炎症所致肺动脉收缩和血管重塑有关。研究显示PH在COPD患者中的发生率主要取决于疾病的严重程度，多数患者表现为中度增高，约1%~4%患者有严重肺动脉压力增高。虽然COPD患者肺动脉压力增高趋势较慢，但肺动脉压力是影响COPD患者死亡率的重要负性调控因素。
COPD合并肺动脉高压的危险因素
3.1. 性别
女性是COPD合并肺动脉高压的危险因素。性别是指区分男性和女性生物体的初级和次级性征，包括解剖学和生理学。男性和女性从受孕开始的遗传差异导致疾病发生率、表现和对治疗反应的性别差异。有关研究发现慢性肺病占女性死亡人数的6.2%，男性死亡人数的5.2%，其中慢性阻塞性肺病和哮喘是主要原因。尽管女性吸烟量少于男性，但女性COPD的患病率较高，这表明女性可能更容易受到香烟烟雾的影响。也有研究发现，性别差异同样也存在于肺动脉高压患者中，肺动脉高压在女性中的发生率高于男性，而男性的生存率比女性差。女性对肺动脉高压的易感性早已为人所知，最近的数据显示，女性与男性的比例为4:1。女性性激素雌激素和雌激素代谢的变化会改变FPAH风险，并且该疾病在骨形态发生蛋白受体2型(BMPR-II)突变携带者中的外显率在女性中增加。一些证据表明雌激素在肺循环中具有致病性，从而增加了女性患PAH的风险。最近的研究还表明，雌激素代谢可能在PAH的发展和进展中至关重要，研究表明下游代谢物(如16α-羟基雌酮)在几种形式的实验性肺动脉高压(PH)中上调，并可导致肺动脉平滑肌细胞增殖和随后的血管重塑。相反，其他雌激素代谢物(如2-甲氧基雌二醇)已被证明在PAH的背景下具有保护作用。雌激素还可能上调PAH其他关键介质(如血清素)的信号通路。血清素(5-HT)可通过色氨酸羟化酶1 (Tph1)在肺动脉的内皮细胞中合成，然后以旁分泌方式作用于下面的肺动脉平滑肌细胞和肺动脉成纤维细胞，导致肺血管收缩和重塑。
3.2. 吸烟
吸烟是慢性阻塞性肺病的主要和最常见的危险因素。香烟烟雾(CS)含有大量的有毒物质，会导致粘液腺分泌物增加和阻塞性细支气管炎，从而加重肺组织病变的进展，同时还可以刺激肺组织产生大量的活性氧(ROS)，从而导致氧化和抗氧化系统的失衡，引起细胞功能障碍并诱导肺血管内皮细胞凋亡，促进慢性阻塞性肺病的进展。暴露于香烟烟雾会直接影响肺血管细胞，增强血管内皮生长因子(VEGF)表达、降低一氧化氮合酶水平，从而释放出异常产生的促炎介质，其可以控制血管细胞增殖和血管收缩/血管舒张。有研究发现，在吸烟患者中肺动脉内膜增厚和血管增厚是其早期表现，并且与其他吸烟相关肺损伤的终点(如毛细支气管炎和肺气肿)的严重程度相关。除此之外，在吸烟者中，由于平滑肌和其他细胞的增殖(即肺血管系统的重塑)引起的血管收缩和管壁增厚，肺血管阻力增加，最终导致肺动脉高压的发生。
3.3. 缺氧
在COPD的病理生理过程中，低氧血症的发生引起肺血管内皮功能障碍进而导致收缩因子和舒张因子的分泌，舒张因子的合成或释放受损会诱导持续的血管收缩和肺动脉重塑，降低血管床，增加血管阻力，最终导致肺动脉高压的发生。
科特等人研究发现，COPD的病死率随海拔高度每升高95米而升高约1/10。长期持续缺氧的血液刺激会使红细胞增加和血液粘度增加，同时伴有血管缺氧痉挛和血管内皮细胞损伤。除此之外，慢性缺氧，或长时间的缺氧，还会介导缺氧诱导因子缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)稳定并转移到细胞核中，与缺氧诱导因子-1β (HIF-1β)形成活性复合物并启动基因转录，引发体内的炎症反应，导致各种生理变化和组织损伤。缺氧期间活性氧(ROS)的产生减少，导致HIF激活和抑制Kv1.5通道。该过程最终诱导细胞去极化，更多的钙离子通过L型电压门控钙通道进入细胞质，从而导致肺血管收缩并促进HPH进展。因此缺氧被认为是COPD合并肺动脉高压的重要原因。
3.4. 炎症反应
近年来，越来越多的研究发现，炎症反应参与COPD和肺动脉高压病理生理过程。白细胞介素-1β (IL-1β) 是响应炎症小体激活而释放的关键细胞因子，是炎症反应的重要介质。有研究发现，PAH患者的血清白细胞介素-2 (IL-2)、白细胞介素-6 (IL-6)和IL-1β水平明显高于健康个体，且与患者预后直接相关。其通过募集免疫细胞和调节免疫细胞功能来参与PAH血管重塑。肺血管周围存在大量炎症细胞浸润，如巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞和肥大细胞。巨噬细胞，通过协调肺部炎症的发生和消退参与PH的发病机制。中性粒细胞和巨噬细胞产生的炎症因子IL-6可诱导弹性蛋白酶和氧自由基的产生，增加肺血管的通透性，加重肺组织的破坏。研究发现，肺动脉平滑肌细胞增殖与肿瘤坏死因子(TNF-α)水平升高有关，TNF-α过度分泌可促进肺血管重塑，导致肺动脉高压的发生，其机制与TNF-α诱导炎症反应，促进肉芽肿和组织纤维化的形成，减少肺动脉平滑肌细胞前列腺素的产生有关。TNF-α还可调节IL-6等细胞因子的分泌，增加毛细血管通透性、导致严重的血流动力学紊乱。另有研究发现，TNF-α在COPD中表达上调，其与判断COPD发展严重程度和预后相关。慢性阻塞性肺疾病是一种非特异性炎症，炎症细胞激活后，炎症介质释放增加常累及气道、肺实质和肺血管。因此炎症在COPD相关PH病理改变中发挥重要作用。
3.5. 遗传易感性
众多的研究表明，II型骨形态发生蛋白受体(BMPR2)基因的突变会显著增加患遗传性PAH的风险。其机制可能与PAH中异常的骨形态发生蛋白信号传导和表观遗传失调部分，通过诱导非偶联糖酵解的Warburg线粒体代谢状态来促进细胞增殖有关。另有研究发现，血管紧张素转换酶(ACE)及其同源血管紧张素转换酶2 (ACE2)功能基因多态性对慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高压(PH)的易感性、病程和结局具有影响。ACE和ACE2被认为是主要的肾素–血管紧张素系统(RAS)调节因子之一，具有调节肺循环和血压的重要作用。由此可见，基因表达功能障碍及基因多态性(SNP)在COPD和PH的发生发展中具有一定的相关性。从2016年3月到2018年10月，招募了475例COPD或COPD合并肺动脉高压患者参加的研究发现，携带rs8713基因座C等位基因的COPD患者发生PH的风险是A等位基因携带者的2.82倍(95%置信区间[CI]，1.94~4.08;p < 0.001)。携带rs1049337基因座T等位基因的COPD患者发生PH的风险显著低于C等位基因携带者(比值比[OR]，0.48;95% CI，0.37~0.63;p < 0.001)。ACGAC单倍型被发现是COPD联合PH的高度危险因素(OR, 2.24; 95% CI, 1.20~4.17; p = 0.01)。无论PH状态如何，具有rs8713C等位基因的患者的has-miR-451和caveolin1蛋白的血浆水平均显著低于野生型(WT)等位基因患者。相反，rs1049337突变C等位基因患者的has-miRN-451和caveolin-1水平显著高于WT T等位基因(p < 0.05)。COPD或COPD合并PH患者血浆has-miR-451和caveolin-1水平呈正相关(r = 0.72和0.63)。结果表明，CAV1基因位点rs8713和rs1049337的基因多态性与COPD患者的PH风险相关。其潜在机制可能与SNP对has-miR-451调节caveolin-1的影响有关。此外，内皮型一氧化氮合酶和5-羟色胺的基因多态性、TNF-α-rs1800629、TGF-β1-rs6957、IL13-rs1800925和IL6-rs1800796变异、rs198389、rs6668352和rs198388位点的BNP基因型也被证实与COPD和PH的发生有关，综上所述，遗传表达与COPD和PH的易感性、病程、预后有着密不可分的关系。
3.6. 维生素D缺乏
维生素D是一种脂溶性类固醇，其经典作用是调节钙的摄取和体内平衡、骨代谢以及细胞生长和分裂。进一步的研究发现，维生素D还具有调节免疫及抗炎特性。血清维生素D浓度低被认为是慢性肺病的可能危险因素。几项横断面研究还发现，维生素D水平较低与肺功能下降有关，补充维生素D可显著改善COPD 患者的肺功能和疾病严重程度。其机制可能与维生素D通过促进细胞增殖和减少细胞凋亡来改善肺功能以及维生素D保护上皮黏膜中的先天免疫和适应性免疫系统，维持上皮黏膜的完整性，抑制上皮细胞中的核因子(NF) NF-κB，降低细胞因子的表达，缓解气道炎症有关。Demir等人发现，维生素D缺乏症患者的肺动脉收缩压高于正常人群，这表明维生素D缺乏症可能与PH有关。其与维生素D缺乏下调全电压依赖性钾电流密度和酸敏感钾电流(TASK-1)通道并诱导肺血管功能障碍以及促使血浆肾素活性升高从而诱发心室重塑、动脉血压升高有关。此外，慢性阻塞性肺病患者缺氧越严重，肺血管重塑越显著，肺动脉压相对可能更高。一项关于探讨维生素D与伴有PH的COPD之间关系的研究发现，COPD患者的维生素D水平低于正常人;同时，伴有PH的COPD患者的维生素D水平低于单纯的COPD患者。
3.7. 高尿酸血症
尿酸(uricacid, UA)主要在肝脏、肠道和血管内皮中合成，是嘌呤的最终代谢产物。血清尿酸盐具有促氧化和炎症刺激作用，可以诱导炎症标志物的表达并激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3 (NLRP3)炎症小体，诱导白细胞的活化，从而对内皮细胞造成损害。尿酸还可以增强了精氨酸酶的活性，导致内皮细胞中的NO降低。此外，Liu等人发现，从高尿酸血症患者身上分离出的细胞外囊泡可能会通过衰老相关途径加剧全身炎症和气道炎症反应。一项基于医院的队列和孟德尔随机化研究发现，与血清尿酸正常人群相比，高尿酸血症人群COPD的发病率更高，高尿酸血症与发生COPD 的风险增加相关，当血清尿酸盐浓度高于参考值(420 umol/L)时，发生COPD的风险会迅速增加。另外一项针对114,979人普通人群的孟德尔随机化观察性分析中，发现高血尿酸血症与肺功能较差以及呼吸道症状和COPD风险较高相关;尿酸与PH等心血管疾病密切相关，高尿酸血症通过内皮功能障碍、氧化应激、炎症反应和肾素–血管紧张素系统的激活促进PH的发生和进展。一项系统评价和荟萃分析发现，高尿酸血症与PH的发展、严重程度和PH的不良预后有关。
COPD合并肺动脉高压的常见危险因素有性别、吸烟、炎症、缺氧、遗传易感性、维生素D缺乏、高尿酸血症等。COPD患者的肺动脉压力变化与生存、死亡以及预后紧密相关。早期识别COPD患者并进行相关治疗措施干预，对于延缓患者病情进展，提高患者生活质量尤为重要。COPD合并肺动脉高压的治疗主要包括生活方式干预、长期氧疗、药物治疗以及其他新兴疗法等。
参考来源：张龙胜, 左小芹. 慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的研究进展[J]. 临床个性化医学, 2024, 3(2): 490-498. https://doi.org/10.12677/jcpm.2024.32072
