慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性呼吸系统疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限。我国最新流行病学调查研究结果显示，≥40岁人群COPD发病率高达13.7%。COPD现已成为国内甚至全球第三大死亡原因，成为全球最大的公共健康卫生负担之一。

　　COPD的自然病程因反复的急性加重发作而不断进展，急性加重定义为需要改变或额外治疗的呼吸道症状急性恶化。急性加重可导致肺功能不可逆地下降和健康状况迅速下降，重度急性加重可能会增加COPD患者的住院风险和死亡风险。因此识别能够预测COPD急性加重发生的危险因素至关重要。本文综述近年来预测COPD患者急性加重发生的研究进展，从患者的临床特征、生物标志物以及复合指标预测模型三个方面概述与COPD急性加重发生相关的预测因素。

　　一、临床特征标志物

　　1.1　患者的基本特征

　　* 年龄：我国≥40岁人群的COPD患病率达13.7%，>60岁人群患病率已>27%，年龄的增加会加速COPD患者的肺衰老。我国的一项研究表明年龄>75岁的老年COPD患者一年内再入院的风险更高。

　　* 体重指数(BMI)：体重不足(BMI≤18.5 kg/m2)不仅是成年人群COPD患病的危险因素，而且与COPD的预后不良有关。近期的一项研究表明，与正常体重(18.5 kg/m2≤BMI≤25 kg/m2)的COPD患者相比，体重不足的COPD患者发生重度急性加重的风险(HR：1.31，95% CI：1.16~1.47)显著增高。然而，超重和肥胖(BMI>25 kg/m2)的患者处于较低的恶化风险。

　　* 吸烟与戒烟 吸烟不仅是COPD发展最主要的危险因素之一，而 与急性加重风险相关。一项前瞻性研究表明，吸烟指数>36包年的患者有着较高的频繁急性加重风险。Liu等研究表明，与目前吸烟的COPD患者相比，已戒烟的COPD患者年龄更大，呼吸困难更重，气流受限更严重。而我国的一项研究表明戒烟是COPD疾病防治的有效措施。在一项小型研究(n=102)中显示，戒烟可以减缓肺功能的恶化，降低每年的急性加重频率，提高COPD患者的生存率。

　　1.2　急性加重病史

　　目前的研究证据表明，急性加重病史是COPD患者发生急性加重风险较为有力的预测因子之一。ECLIPSE研究结果显示三年内发生急性加重的最佳预测因子为急性加重病史。葡萄牙的一项研究分析了稳定期COPD患者在5年随访中的急性加重和死亡情况，近70%的GOLD C组患者和近90%的GOLD D组患者出现病情恶化，>67%的住院急性加重和死亡事件发生在GOLD D组患者中。其中前一年的加重史是GOLD D组和所有患者发生未来急性加重风险的最佳预测指标，且独立于疾病的严重程度。Lin等在一项多中心前瞻性研究中，使用ROC曲线分析急性加重病史预测未来急性加重风险的AUC为0.689，灵敏度为75.3%，特异度为72.7%。

　　1.3　症状

　　COPD患者常见的症状包括典型的呼吸道症状和非呼吸道症状，呼吸道症状有咳嗽咳痰、呼吸困难，非呼吸道症状包括虚弱、睡眠、焦虑抑郁等。随着疾病的进展，症状负担增加，生活质量下降。因此重点关注并进一步优化COPD患者的症状管理具有重要意义。

　　* 呼吸道症状：  COPD急性加重的特征是呼吸道症状的变化，并随着病情变化而波动。而呼吸道症状的程度也可能预测急性加重的发生。一项针对COPD患者(n=70)的小型前瞻性研究表明，咳嗽、喘息和咳痰能够预测急性加重发生的频率。呼吸困难的严重程度与气流受限程度有关，改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷(mMRC)被用来评估COPD患者的呼吸困难程度。Marott等研究表明除了急性加重病史，呼吸困难(mMRC≥2分)也是预测未来急性加重风险的重要因素之一。此外，夜间呼吸困难患病率随疾病严重程度的增加而增加，并且与白天呼吸道症状相关。夜间的呼吸困难可能增加COPD急性加重风险(HR：2.3，95% CI：1.7~3.0)、住院风险(HR：3.2，95% CI：2.3~4.4)和病死率(HR：1.7，95% CI：1.2~2.3)。慢性咳嗽咳痰的存在可能与肺功能恶化以及疾病不良结局等结果相关。Lindberg等研究表明COPD患者的排痰性咳嗽是未来急性加重风险的独立危险因素(HR：1.48，95% CI：1.13~1.94)。除此之外，我国的一项研究发现，晨间症状在COPD患者中的发生率为51.1%，与晨间症状较轻的患者相比，晨间症状较重的患者发生重度急性加重的频率更高。COPD晨间症状评分(COPD-MSD)可以预测未来的重度急性加重，ROC曲线下面积为0.751(95% CI：0.633~0.868)。

　　* 非呼吸道症状：  除了典型的呼吸道症状，COPD患者的虚弱也与急性加重风险相关。COPD患者虚弱的患病率约50%~70%，虚弱增加了稳定型COPD急性加重和住院的风险，同时可能增加病死率。睡眠障碍在COPD患者中的患病率比普通人群更高，约50%~60%，睡眠质量差预示着更差的疾病状态，以及更高的急性加重风险。

　　慢性阻塞性肺疾病评估测试(CAT)用于评估和量化COPD症状对患者健康的影响。目前的研究表明基线的CAT评分与未来发生急性加重的风险呈正相关。Jo等的研究结果显示，CAT≥15分可以预测未来急性加重风险，ROC曲线下面积为0.610。我国的一项前瞻性研究表明短期内CAT的变化值比一个时间点CAT对急性加重的预测价值更大(AUC：0.789 vs 0.609)，ROC曲线表明CAT变化值恶化≥2分可作为预测急性加重的观测值。

　　1.4　气流受限的程度

　　目前的研究分析了气流受限和急性加重风险之间的关系。在一项荷兰的纵向研究中，对795例患者进行为期3年的随访，发现较低的第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)与重度急性加重相关(HR：2.04)。我国的一项前瞻性研究也表明，较低的FEV1%是COPD急性加重风险的重要因素之一。Faganello等使用ROC曲线分析了FEV1%预测未来急性加重发生的价值(AUC：0.69)。一项Ⅲ期临床的实验表明，FEV1每改善100 ml，急性加重风险则降低约10%左右。

　　1.5　呼出气一氧化氮

　　有研究显示，在临床稳定期的COPD门诊患者中，呼出气一氧化氮(FENO)水平>20 ppb者发生急性加重的时间更早，并且与更高的COPD急性加重风险相关(HR：1.579，95% CI：1.049~2.378)。

　　1.6　合并症

　　合并症在老年人群中很常见，COPD是一种异质性疾病，通常为多发病复合体的一部分。COPD患者常见的合并症包括心血管疾病(CVD)、精神疾病、胃食管反流病、支气管扩张、代谢性疾病等。除了加重COPD的疾病严重程度，这些合并症会增加COPD急性加重发生的风险。

　　1.7　肺部影像学

　　目前的研究主要围绕分析肺部CT的特点和COPD患者疾病预后的关系。主要包括肺部CT的肺气肿改变，小气道和气道壁改变以及肺血管改变等方面。

　　肺气肿的典型表现为低衰减面积百分比(LAA%)增加，研究表明LAA%的增加会提高急性加重的频率(RR=1.45)和入院率(RR=1.65)。COPD患者5~10级气管数目减少或者内腔直径>2.50 mm的气道数目显著减少，与GOLD分级有关，且研究表明气道壁的增厚和气道结构的改变与每年的急性加重次数增加有关。Wang等表明CT图像上肺小血管的横截面积(CSA)<5 mm2的占比(CSA%<5)减少不仅与疾病的严重程度有关，而且可以预测急性加重的风险，ROC曲线显示其界值为0.764，灵敏度为0.863，特异度为0.731。CT肺动脉与主动脉的比值(PA/A)≥1的患者90 d内再入院率较高，再入院时间更短，其1年内再入院次数显著增加。

　　二、生物标志物

　　2.1　嗜酸性粒细胞

　　嗜酸性粒细胞计数是嗜酸性气道炎症的标志物，目前的研究结果表明住院的COPD患者中升高的嗜酸性粒细胞水平与急性加重和再入院风险相关。血嗜酸性粒细胞增多症的住院患者(≥300个细胞/μl或≥2%)与无嗜酸性粒细胞增多症的住院患者相比，1年随访期间的COPD急性加重频率和住院风险更高。我国的一项研究表明，重度急性加重且在入院和出院时嗜酸性粒细胞数均>300个细胞/μl的患者，在随访的1年中发生中重度急性加重的风险更高(HR：2.00)。但目前关于稳定期COPD患者中血嗜酸性粒细胞与急性加重风险的前瞻性研究较少。

　　2.2　纤维蛋白原

　　纤维蛋白原是全身炎症的标志物，越来越多的研究表明，COPD患者的纤维蛋白原水平升高与急性加重的风险增加有关。Groenewegen等在一项研究中证明，纤维蛋白原与随访期间发生中度恶化有关，多变量分析表明，纤维蛋白原水平升高(≥350 mg/dl)是急性加重的独立危险因素。我国的一项研究也表明纤维蛋白原是COPD急性加重风险的预测因素之一。因此纤维蛋白原可能具有识别COPD患者未来急性加重风险的个体生物标志物的潜能。

　　2.3　中性粒细胞

　　血液和痰液中炎症细胞最丰富的是中性粒细胞(BNC)。在苏格兰一项大型的前瞻性研究中，对7 220例患者进行了平均9年的随访，BNC升高的人更有可能被归类为GOLD D组并更早更频繁地经历病情恶化，因此高BNC可能为预测COPD患者急性加重和死亡风险提供依据。

　　2.4　免疫球蛋白G和维生素D

　　研究表明免疫球蛋白G(IgG)、维生素D水平也与急性加重的风险相关。Leitao Filho等发现，IgG水平降低与急性加重风险增加有关，总IgG水平<7.0 g/L的患者病情恶化风险最大。此外，严重维生素D水平缺乏(<10 ng/ml)与频繁的COPD恶化和住院有关，补充维生素D能够降低严重维生素D水平缺乏的COPD恶化率。

　　三、复合指标预测模型

　　COPD是一种异质性疾病，为了更好预测急性加重，越来越多的研究旨在使用复合指标建立急性加重预测模型，从而及时干预以改善其预后。基于体重指数(B)、气流受限(O)、呼吸困难(D)和运动能力(E)的BODE指数，以及基于年龄(A)、呼吸困难(D)、气流受限程度(O)的ADO指数，均具有预测未来急性加重风险的能力。CODEX指数是基于合并症(C)、气流受限(O)、呼吸困难(D)、急性加重病史(E)及抑郁(X)的多维复合指标，使用ROC曲线分析其预测未来急性加重风险的能力(AUC：0.82)优于BODE指数(AUC：0.79)和ADO指数(AUC：0.71)。DOSE指数是基于呼吸困难(D)、气流受限(O)、吸烟状态(S)、急性加重频率(E)的复合指标，不仅与COPD患者的健康状况相关，且使用ROC曲线分析DOSE预测未来急性加重风险的能力(AUC：0.75)优于BODE指数(AUC：0.64)和ADO指数(AUC：0.64)。一项基于COPD健康的研究中，发现6个月内的临床重要恶化(CID)中度至重度急性加重、FEV1降低或圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总分恶化]与恶化风险增加有关。Zhao等前瞻性研究中基于CAT评分恶化的临床重要恶化(CID-C)(中度至重度急性加重、FEV1降低或CAT评分恶化)对未来急性加重的风险显示出良好的预测价值，ROC曲线下面积为0.695。因此，由复合指标构建的预测模型将会为预测急性加重的发生提供较为客观且全面的依据。

　　四、结论

　　预测COPD患者发生急性加重的因素很多，包括患者的基本特征、特有的临床特征以及生物标志物等。除此之外，复合预测模型则提供更加全面的预测依据。对于临床医生而言，识别出急性加重风险较高的患者，及时预防这些患者的病情恶化尤为重要。而这些预测因素将会为实施更加有效且有目的的临床治疗提供一定依据。

　　参考文献：林铃, 陈平. 慢性阻塞性肺疾病急性加重风险预测的研究进展 [J] . 中国医师杂志, 2022, 24(7) : 981-985.