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慢阻肺合并骨骼肌功能障碍研究进展
发布时间:2021-08-27

  慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是以持续存在的呼吸系统症状以及气流受限为特征的慢性气道疾病,常伴随多种合并症,涉及心血管、消化、血液、肌肉骨骼等多个系统,其中骨骼肌功能不良导致的运动耐量下降与预后不良、住院率及病死率升高相关。文献报道约15%~25%的稳定期慢阻肺患者存在肌肉功能障碍。合并肌少症的稳定期慢阻肺患者呼吸困难指数评分(mMRC评分)增高,运动耐量下降,而运动能力下降、活动减少,导致废用性肌肉萎缩,进一步加重疾病进展形成恶性循环。慢阻肺全球创议(GOLD)也提出应该将改善患者的运动耐量作为慢阻肺治疗的主要目标之一。早期干预肌肉功能障碍对于提高患者的生存质量,改善疾病预后具有重要意义。


  一、慢阻肺合并骨骼肌功能障碍的表现


  在慢阻肺合并的骨骼肌功能障碍中,相较于呼吸辅助肌,外周肢体骨骼肌的异常更加常见。在慢阻肺患者中,腿部萎缩尤其是大腿肌肉的萎缩尤为明显。合并运动相关骨骼肌的功能障碍者,常伴有肌力和肌耐力改变;例如有研究发现慢阻肺患者股四头肌的肌力比健康人低20%~30%,并且其肌耐力也有所降低。肌耐力与肌球蛋白重链(MyHC)的亚型分布有密切关联。MyHC主要分为4种亚型,包括Ⅰ型、Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx亚型。Ⅰ型MyHC为慢收缩肌纤维,收缩力较低,收缩速度慢,抗疲劳能力强,细胞内含较多线粒体,以有氧代谢的形式供能;Ⅱ型MyHC为快收缩肌纤维,包含Ⅱa、Ⅱb、Ⅱx亚型,收缩速度快,爆发力强,线粒体含量较少,多采用糖酵解方式供能,抗疲劳能力差。人体的肌肉组织同时存在多种肌纤维类型,慢阻肺患者的膈肌和外周肢体肌肉可出现快肌纤维与慢肌纤维的相互转化。有研究发现在慢阻肺患者中,膈肌可出现快肌纤维向慢肌纤维的转换,快肌纤维比例的下降容易引起肌肉收缩力的下降从而影响呼吸运动;而在外周肢体肌肉多出现慢肌纤维向快肌纤维的转换和肌纤维萎缩,使得肢体肌肉肌耐力下降,肌纤维的萎缩又促进了肌力下降。针对114例慢阻肺患者股四头肌活检标本的研究结果显示,31%的患者存在Ⅱ型肌纤维的萎缩,慢收缩肌纤维向快收缩肌纤维的转化占20%,同时存在肌纤维类型转换和肌萎缩的占25%。



  二、慢阻肺合并骨骼肌功能障碍的发生机制

  慢阻肺合并骨骼肌功能障碍的发生机制复杂,营养不良、活动减少、低氧血症、系统性炎症等多种因素都可能参与其中,并且在不同肌群,可能因所受负荷不同发生肌肉功能障碍的程度和相关机制存在差异。


  1.蛋白质代谢通路失衡:骨骼肌的正常功能以肌纤维蛋白合成与分解的动态平衡为基础,而肌细胞蛋白过度降解是肌肉萎缩的基本特点,其中泛素蛋白酶体通路以及自噬溶酶体通路是介导肌肉蛋白降解的主要机制。肌细胞内肌球蛋白被泛素化蛋白标记后,能特异性被蛋白酶体所降解;泛素化标记过程依赖于肌肉特异性E3泛素蛋白连接酶肌肉环状指蛋白1(MuRF1)以及肌肉萎缩盒F蛋白(MAFbx或称作Atrogin-1)。在慢阻肺患者肢体肌肉活检中,可发现相应泛素蛋白连接酶的增多;自噬溶酶体通路相关蛋白表达上调,并且自噬相关蛋白的表达程度与肌肉萎缩严重程度以及肺功能异常程度存在相关性。此外,也有人发现在慢阻肺患者股四头肌中胰岛素样生长因子-1(IGF-1)表达下调。IGF-1/PI3K/AKT通路是调节肌肉肥大的关键通路,不仅具有正向促进肌细胞内蛋白合成的作用,也负向调控叉头转录因子(FOXO)从而调节负责蛋白降解的泛素蛋白酶体通路及自噬溶酶体通路;提示肌细胞蛋白合成受阻也可能是促进慢阻肺合并骨骼肌功能障碍的重要机制。


  2.炎症:慢阻肺的多种合并症可能与系统性炎症状态相关。Byun等报道稳定期慢阻肺患者中高水平的TNF-α可以作为预测肌少症出现的指标。多年来的研究表明NF-κB通路在多种疾病导致的肌肉萎缩中具有重要作用。在衰老相关的肌少症以及其他类型的肌萎缩中,NF-κB通路的激活以及多种炎症因子(IL-1、IL-6、TNF-α)的上调,促进肌细胞内泛素蛋白酶体系统的活化,增加肌纤维蛋白的降解;同时NF-κB通路的活化还能通过减少肌分化因子(MyoD)而抑制成肌细胞的分化。另外,除了免疫细胞来源的炎症因子对肌肉组织的促分解作用外,肌细胞本身也能通过胞内NF-κB通路的活化自发分泌部分炎症因子,这种肌源性的炎症因子也是促发肌肉病理改变的因素之一。


  3.线粒体功能异常:线粒体是骨骼肌中调控能量代谢的主要细胞器,新近研究已逐步揭示慢阻肺患者外周肢体肌肉中存在线粒体数量及功能的改变。慢阻肺患者外周运动骨骼肌中线粒体含量以及有氧代谢类型的Ⅰ型肌纤维比例均较健康人低;线粒体数量减少以及线粒体呼吸链功能异常共同导致骨骼肌氧化代谢能力的下降。针对烟雾暴露大鼠的动物实验结果表明,肌肉线粒体数量减少与线粒体生物发生关键介质PGC-1α的调控有关。另有文献报道慢阻肺患者股四头肌中线粒体自噬蛋白明显上调,线粒体自噬相关分子与肌肉中线粒体数量减少以及系统性炎症均具有相关性。线粒体是细胞内主要的活性氧(ROS)产生场所,氧化应激压力的增加也是促进肌萎缩的重要因素。Puente-Maestu等发现慢阻肺患者股四头肌中的线粒体产生的ROS含量较健康对照组显著增多,并且ROS的产生主要来源于线粒体呼吸链复合物Ⅲ。肌细胞内氧化应激压力增多可进一步诱导下游NF-κB通路以及FOXO通路的活化,进而导致肌细胞自噬以及蛋白降解增多,促进肌纤维萎缩的发生。


  4.卫星细胞损伤:肌卫星细胞是骨骼肌干细胞,位于基底膜与肌纤维浆膜之间,一般处于静止状态,当其受到外界刺激,可以分裂增殖形成新的肌纤维,负责骨骼肌生长和损伤修复。慢阻肺患者的肌肉中也存在损伤以及修复过程。有研究发现在慢阻肺的肋间肌肉中存在激活的卫星细胞;与健康对照相比,慢阻肺患者股四头肌内的卫星细胞衰老程度更大;并且慢阻肺患者的卫星细胞在体外培养中可检测到更高水平的氧化应激和促肌萎缩的信号分子。上述研究提示肌细胞损伤修复机制异常也是潜在影响慢阻肺肌肉功能障碍的重要原因。


  5.其他:肌肉中的钙离子稳态失衡也可能在慢阻肺合并肌肉功能障碍中发挥一定作用。肌细胞内钙离子稳态的改变一方面能促进肌细胞蛋白降解通路的活化,另一方面又可抑制成肌细胞融合从而抑制肌肉再生过程。虽然目前在慢阻肺患者,合并肌肉功能异常与钙离子稳态的关系还未见报道,但在长期烟草暴露诱导的慢阻肺动物模型中,已经观察到足部肌肉存在异常的钙离子信号。此外,肌肉的新陈代谢与内分泌系统的调节密切相关,多种激素在调控肌肉的合成-分解平衡、葡糖糖代谢等方面发挥作用。例如,生长激素、IGF-1 以及雄激素等,能促进肌肉的合成代谢;而与此相反,糖皮质激素的增多则促进肌细胞分解代谢并诱导肌蛋白丢失;长期应用糖皮质激素也可能是慢阻肺患者发生肌肉萎缩的相关因素之一。


  三、慢阻肺合并骨骼肌功能障碍的治疗进展


       针对慢阻肺合并肌肉功能障碍的多种影响因素,治疗手段主要集中在康复运动、营养补充、神经肌肉电刺激以及药物治疗等方面。


  1.肺康复运动:运动训练是干预慢阻肺患者肌肉功能障碍的首要推荐手段,大量证据表明肺康复训练不仅有助于缓解呼吸困难和疲劳,还能有效改善慢阻肺患者肌肉功能和运动耐量。肺康复运动训练适用于各种严重程度不等的稳定期慢阻肺患者,急性加重期的患者也推荐早期进行运动训练来改善肌肉功能障碍。肺康复运动训练包含多种训练模式,例如耐力运动和阻力运动等,而运动训练模式的选择取决于患者自身的生理需求以及训练目的。耐力运动包含多种形式的有氧运动训练,能有效提高肌肉有氧代谢能力。多种下肢有氧运动形式包含步行、跑步、骑自行车等是耐力训练的常规推荐形式。近期一项纳入15项研究的荟萃分析结果显示,上肢的耐力和力量训练能显著改善慢阻肺患者的呼吸困难,因此联合上肢运动训练尤其适合存在呼吸困难的慢阻肺患者。对于不同运动强度的效果,近期一项荟萃分析显示高强度的间歇训练与低中等强度的持续训练均能有效提高患者的运动耐量。而特定部位的阻力运动训练对于改善肌力及运动耐量有较好效果,Paoli等研究发现阻力运动训练联合多关节运动(仰卧推举、仰卧起坐等)对于提高肌力有显著效果。另外,多项研究提示阻力运动训练联合有氧运动训练能更有效地提高肌力和肌耐力并延缓相关合并症的发展,因此也被推荐为慢阻肺患者肺康复运动方案之一。


  2.营养补充:慢阻肺患者营养物质消耗较健康老年人群更多,因此适当的营养物质补充对于出现能量代谢失衡的患者有重要意义,足量的营养物质的补充能在一定程度上增加或者稳定肌肉数量并有助于维持体重。目前关于营养成分补充对于慢阻肺患者肌肉功能的改善仍存在争议。一些临床研究显示,在运动训练的同时补充多种营养物质能增加人体的去脂体重和腿部肌力。不结合运动单纯依靠补充营养物质对于改善肌肉功能的作用十分有限,纳入了17项研究的荟萃分析结果显示,至少两周的单纯营养物质补充,在营养状况良好的慢阻肺患者中,对肌肉功能没有明显改善作用,而在伴有营养不良的慢阻肺患者中,则发现去脂体重增加、呼吸肌肌力以及运动耐量的改善。


  3.神经肌肉电刺激:对于无法开展肺康复训练的严重活动受限的患者,可以考虑采用经皮肌肉电刺激疗法。在部分稳定期慢阻肺患者以及急性加重期患者,有研究显示采用肌肉电刺激能有效改善肌力以及活动耐量。但神经肌肉电刺激疗法作用不持久;最新的一项临床研究显示神经肌肉电刺激能改善股四头肌功能,提高重症慢阻肺患者的活动耐量,但电刺激的疗效最多持续6周,并且随着时间延长,疗效逐渐减弱。


  4.药物治疗:基于上述肌肉减少症的多种常见机制,近年来开始有研究探索能干预肌肉蛋白分解-合成通路等相关机制的药物,例如补充促进肌肉蛋白合成的雄激素,补充改善氧化损伤的抗氧化剂等。目前正在开展的临床前研究为数不少,但临床上针对肌肉减少症的治疗仍缺乏证据充分的有效药物。


  四、小结


  总之,骨骼肌功能障碍作为慢阻肺常见的合并症,与患者不良预后密切相关,但临床上仍缺乏有效的干预手段。近年来的研究已初步揭示慢阻肺合并骨骼肌功能障碍的分子机制,为探索新的治疗方法提供了理论基础。


  参考文献: 


      [1]熊婧, 乐艳青, 饶亚飞, 等. 慢性阻塞性肺疾病合并骨骼肌功能障碍研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2021,44 (02): 120-123. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200607-00684