阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一种严重的睡眠呼吸障碍疾病，以夜间反复出现呼吸暂停及低通气现象为特征。OSAS除引起睡眠障碍以及心血管(如高血压、冠心病、心力衰竭)、脑血管、精神障碍(如抑郁、焦虑)、血液、内分泌代谢(如2型糖尿病)等多系统生理病理变化外，还会导致广泛的认知障碍，其认知障碍主要表现为记忆力、注意力和执行力下降等。近年来，OSAS对认知障碍的影响引起了大家的广泛关注，但具体机制尚不明确，且缺乏有效的治疗措施。

　　1、OSAS概况

　　OSAS是由于睡眠过程中上呼吸道狭窄或阻塞引起低通气甚至呼吸暂停而导致间歇性低氧血症和睡眠结构紊乱的睡眠呼吸障碍疾病。OSAS的临床症状主要包括夜间打鼾、鼻塞、浅睡眠和觉醒次数增多、夜尿增多以及白天过度嗜睡。本病的发生与年龄、性别、肥胖、合并症、慢性疼痛、吸烟、酗酒及药物治疗等多种因素有关。流行病学调查显示，在我国， OSAS患病率大约为4%。

　　平均年龄段：

• 　　女性OSAS的发病率为1%~2%;
• 
  
• 　　男性OSAS的患病率为2%~4%;
• 
  
• 　　儿童OSAS的发病率为0%~5.7%;
• 
  
• 　　中年人群OSAS患病率高达23%~49%。且研究表明，随着年龄的增长，OSAS发病率也呈现上升趋势。

　　OSAS患者夜间反复出现的呼吸暂停及低通气现象会对中枢神经系统造成氧合功能障碍，从而导致认知功能障碍。流行病学调查显示，大约有27%的OSAS患者出现认知功能障碍。早期主要表现为记忆力、注意力、语言表达能力等轻微减退，随着时间的推移痴呆程度逐渐进展，甚至严重降低患者的生存能力。李海军等通过VBM-DARTEL方法探讨重度男性OSAS患者大脑灰质体积与认知功能的关系，发现OSAS患者存在多个脑区(如左侧丘脑、左侧角回、左侧中扣带回、右侧海马旁回、双侧小脑后叶及双侧梭状回等)灰质体积萎缩，部分异常灰质脑区(如扣带回、海马、丘脑、小脑)与认知有关。

　　2、OSAS认知功能障碍可能的发病机制

　　OSAS并发认知障碍的发病机制较为复杂，诸多研究表明，OSAS越来越多地被认为是导致神经损伤的重要因素。认知能力下降与OSAS、失眠和昼夜节律失调等多种睡眠障碍息息相关。其中OSAS是最常见的原发性睡眠障碍，而间歇性缺氧、睡眠中断、分子生物学改变是OSAS可能发生认知障碍的机制。

　　2.1.慢性间歇性缺氧

　　患者在慢性间歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)条件下，会启动氧化应激及炎症反应，激活细胞内外特定的信号传导通路，造成神经细胞损伤，引发细胞增殖、分化、增生等一系列生理变化，最终引起认知缺陷。王赞峰等研究发现，CIH条件下，HIF-1α水平的升高会导致大鼠学习记忆能力下降和相应区域细胞凋亡，进而造成认知损害。Li等通过对C57BL/6小鼠进行大约3个月的(CIH)治疗发现，小鼠在CIH条件下，会产生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，激活神经和神经胶质细胞中的JNK/SREBP/ACC信号通路，导致脂滴(lipid droplet，LD)积聚，进而引起认知缺陷。Liu等在CIH动物模型中发现，NF-Bκ/p38MAPK信号通路的激活对学习记忆产生不利影响，导致学习相关的前额叶皮质和海马CA1、CA3区的神经元兴奋性降低，甚至凋亡，进而引起认知障碍。当然，还有更多复杂的分子学机制需要在今后的动物实验及临床研究中进一步探究，为临床治疗OSAS患者认知损害提供更多依据。

　　2.2.睡眠中断

　　睡眠障碍可引起星形胶质细胞活化，进而引起认知障碍。相关文献报道，Lim等利用RNA-seq技术对1076例老年死者背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)星形胶质细胞激活的特征性基因表达情况分析发现，程度越高的睡眠碎片化会导致星形胶质细胞激活的特征基因表达水平升高，进而导致低认知水平。Song等研究表明，OSAS认知缺陷患者中存在海马皮质(hippocampal cortex，HC)受损，此研究可能为OSAS并发认知障碍的神经机制提供了论证。

　　2.3.分子生物学改变

　　2.3.1　促炎细胞因子

　　促炎细胞因子会引起认知功能损害。Christian等研究发现OSAS患者体内的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor- α，TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)，白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)等多种促炎细胞因子进入血液，并促进中性粒细胞黏附到内皮细胞上，中断内皮细胞之间的衔接，使炎症因子更容易穿过血脑屏障进入大脑，加速促炎细胞因子的表达和释放，从而刺激机体局部炎症反应。在长期神经炎症状态下，小胶质细胞的吞噬作用增强，Tau过度磷酸化，β-淀粉样蛋白集聚，引起神经细胞的凋亡及坏死。在一系列调控过程中，海马细胞结构也会遭到破坏，从而影响学习、记忆功能。

　　2.3.2　转化生长因子-β

　　转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是调控细胞繁殖、分化的重要因子，TGF-β1/Smad3信号通路会引起认知功能障碍。薛志远等对OSAS认知障碍大鼠脑内活化状态下的小胶质细胞研究发现，小胶质细胞通过影响丝氨酸激酶活性，激活TGF-β1/Smad3信号通路，进而上调TGF-β1蛋白表达水平，导致认知功能损害。

　　2.3.3　肠道菌群

　　近年来，越来越多的动物模型实验及回顾性研究表明肠道菌群失调与OSAS存在相关性。Mashaqi等研究证明，OSAS患者在CIH条件下，肠道厌氧菌增加，同时释放内毒素，增加肠道上皮受损及通透性，使肠道菌群异位，导致肠道菌群紊乱，加重全身炎症反应的发生发展;而在CIH条件下，OSAS患者通过炎性反应引发认知障碍。因此，肠道菌群失调可能引起OSAS患者认知缺陷，其机制尚不明确。Jin等通过动物实验证实OSAS能引起肠道菌群的代谢产物变化，从而引起全身炎症反应。轻度全身炎症与认知障碍有关，Amir Ashraf-ganjouei等通过对216例德国本地健康成人[男，138例;女，78例，平均年龄(39.12±20.19)岁]进行研究发现，外周炎症标志物C反应蛋白(CRP)水平越高，健康受试者在学习记忆等一般认知领域表现越差。由此推测，肠道菌群可能会通过炎症反应影响OSAS患者认知功能。但其发生机制尚不明确，尚需大量动物实验及回顾性研究去验证。此外，肠道菌群对于维持肠道健康和调节血脑屏障通透性、脑能量稳态和突触传递至关重要。Cryan等研究表明肠道菌群及其代谢产物能够通过肠道微生态及脑-肠轴机制，影响神经递质合成，介导神经炎症反应或干涉神经元及其信号传导，共同影响大脑的功能与行为，进而引起认知障碍。

　　3、治疗及预后

　　3.1.一般治疗

　　一般治疗主要是积极控制相关危险因素。患者可以通过改变睡眠体位、加强运动等合并氧疗来改善呼吸状况和睡眠质量：同时改善饮食习惯、合理运用抗生素、粪菌移植及益生菌调节肠道菌群，从而提升认知功能。医生在治疗前应根据患者的特点和具体情况确定治疗的类型，如对于超重或肥胖的患者，医生应鼓励他们减轻体重，以减轻OSAS症状。

　　3.2.持续气道正压治疗

　　多项研究报道，持续气道正压(continuous positive airway pressure，CPAP)是OSAS最有效的治疗手段，可对海马区的损伤进行一定程度的修复，改善学习及记忆功能区域的损伤。一项对中重度OSAS患者3个月短期CPAP干预治疗的研究发现，CPAP可以显著提高由于情绪问题、能量(疲劳)和一般健康领域引起的36项简式健康调查(SF-36)角色限制分，改变嗜睡感和睡眠质量，进而修复认知区域的损伤。Yang等对参与CPAP治疗的327例患者进行随机对照试验发现，早期开始CPAP治疗有助于改善OSAS患者的整体认知功能。但是，这种治疗方式的患者依从性较差，需要加强对患者的教育和管理，以提高其治疗效果。

　　综上所述，睡眠障碍对人类认知功能的影响至关重要。该文对OSAS认知障碍的临床表现、监测与评估、发病机制和治疗等方面进行了归纳总结。尽管已有证据表明OSAS与认知障碍有关，但具体机制尚未完全被阐明。因此，我们仍需进一步的临床和基础研究，才能发现新的病理机制，寻找新的治疗靶点，为该病的早期干预提供理论依据。早发现，早诊治能够延缓认知障碍的发展，降低老年痴呆症的风险。因此，在今后的研究中，应更多地关注老年人，并尝试更多的治疗方法，从而改善患者认知功能，以达到最佳治疗效果。

　　参考来源：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者认知障碍的研究进展,王晓,王蕾.J Apoplexy and Nervous Diseases,May 2024,Vol 41,No.5