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阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与非酒精性脂肪性肝病发病关系研究进展
发布时间:2022-01-15


   阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive Sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是临床一种常见和多发的睡眠呼吸调节障碍性疾病。近年来多项研究结果显示OSAHS及其相关的慢性间歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH)和非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)密切相关。然而,OSAHS引起NAFLD的确切发病机制目前仍尚不十分清楚。因此,本文现就OSAHS与NAFLD相关性及可能的机制作一综述。


  一、定义及流行病学


  1.OSAHS:OSAHS是指睡眠期间以反复发生的上气道部分或完全性狭窄或塌陷,表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和低通气,导致频发低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱,引起白天嗜睡、心脑血管并发症及多系统损害,严重影响患者的生活质量和寿命。老龄,性别,肥胖,颈部厚度,颅面变化和上气道软组织异常是OSAHS的重要危险因素。据估计,OSAHS在普通人群中发病率占4%~5%,男性的比例是女性的两倍,肥胖人群则高于普通人群。


  2.非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD):NAFLD是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致,病理学以肝细胞内脂肪堆积为主要表现,其疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝细胞癌。普通成人NAFLD的流行率估计为20%~30%,肥胖患者中为60%~70%。


  二、OSAHS与NAFLD的相关性


  NAFLD的高发病率归因于全球肥胖流行,这也导致其他肥胖相关疾病的发病率增加,其中包括代谢综合征,2型糖尿病(diabetes mellitus,DM),心血管疾病和OSAHS。目前,大量的临床及动物实验数据证实OSAHS及其相关的CIH是NAFLD发生发展的独立危险因素。


  1.临床研究证据:


  Kallwitz等对85例受试者进行肝穿刺和多导生理记录仪(polysomnography,PSG)监测,84例符合NAFLD病理诊断,其中51%患者合并有OSAHS(apnea hypopnea index,AHI≥15次/h),结果证实与单纯NAFLD相比,合并有OSAHS的NAFLD患者转氨酶水平升高;而且,与单纯肝组织炎症组相比,合并有肝纤维化组展现出更高的OSAHS患病率。在另一项针对101例病理性肥胖患者的肝组织进行活检研究中,Aron-Wisnewsky等发现氧减指数越高,NAFLD相关损伤(肝细胞气球样变、肝小叶炎症)和NAFLD活动性评分(NAFLD activity score,NAS)以及纤维化程度越严重;并且在校正年龄、体重和胰岛素抵抗后,多元分析显示CIH是肝纤维化、炎症和NAS进展的独立影响因素。Nobili等调查了65例青少年NAFLD患者,其中NASH占55%,肝纤维化占34%,研究表明NASH、NAS、肝纤维化与OSAHS严重程度呈正相关,且独立于体重指数、腹型肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗,这种相关性也存在于非肥胖型NAFLD青少年患者中;此外,持续的血氧饱和度下降(SaO2<90%),使肝内白细胞、巨噬细胞、库普弗细胞激活和血中肝细胞凋亡和肝纤维化相关标志物的表达增加。


  2.动物基础研究证据:


  Savransky等将C57BL/6J小鼠于正常饮食下暴露CIH 12周,发现与空气对照组相比,CIH组空腹ALT、胰岛素、胆固醇和甘油三酯(triglyceride,TG)水平显著升高,而病理学上除了肝糖原含量增加和肝细胞变大,未表现出明显的脂肪肝炎证据;继续在C57BL/6J肥胖模型鼠中进行的研究结果显示,经过6个月CIH与空气对照处理后,两组肥胖鼠病理学均提示肝脂肪变性;但相比于空气对照组,CIH组显现出肝小叶炎症和纤维化,并且ALT、AST水平升高近4倍,肝脏中脂质过氧化产物、炎症因子(IL-1β、IL-6、TNF-α等)均显著增加。其他的动物研究也表明,与瘦鼠相比,CIH刺激在高脂诱导的肥胖小鼠模型中展现出更为严重的糖耐量受损、肝细胞炎症和氧化应激。


  三、OSAHS相关NAFLD的机制


  1.CIH与胰岛素抵抗:


  大量研究资料显示OSAHS与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)相关。IR是指机体对胰岛素的敏感性和(或)反应性降低,往往需超正常量才能达到正常的生理效应。目前认为,IR不仅导致外周脂肪分解增加,使游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)增加,进而使肝脏脂肪从头合成增加,而且还导致肪生成基因转录增加。CIH导致IR具体可能机制:(1)低氧血症使胰岛β细胞的ATP合成减少,从而抑制胰岛素分泌;(2)低氧血症可降低胰岛素受体酪氨酸激酶的磷酸化水平,致胰岛素受体的效用和敏感性下降;(3)低氧血症促进交感神经兴奋,通过增强肝糖原分解和糖异生过程提高血糖水平和损害糖耐量;(4)低氧血症和高碳酸血症可刺激颈动脉化学感受器,导致肾上腺素和糖皮质激素水平升高,拮抗胰岛素的生物学作用;(5)低氧血症和氧化应激引起炎性细胞因子的表达和释放,导致胰岛素抵抗。Ip等对185例确诊OSAHS而未患DM的患者研究发现,在校正体重指数后,OSAHS患者更易进展为IR,并且随着每小时中睡眠暂停和低氧的次数增加,IR越来越明显。OSAHS动物模型则进一步证实了氧自由基、胰腺β细胞凋亡和炎症在IR发展中扮演着重要作用。


  2.CIH与氧化应激及UPR:


  CIH引起的反复缺氧再复氧循环,可导致大量活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)产生,使氧化和抗氧化失衡,引起氧化应激,进而致肝细胞发生炎症、凋亡或坏死。CIH可激活NADPH氧化酶系统导致NASH,NADPH氧化酶不仅刺激肝星状细胞产生胶原,而且通过激活核因子κB,加重低氧诱导因子-1(hypoxia-induciblel factor-1,HIF-1)诱导的肝纤维化。此外,氧化应激及其引起脂质过氧化的产物也能活化核因子-κB信号通路,促使炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-8等)表达增加,进而导致肝脏炎症形成。增加的TNF-α、ROS和脂质过氧化产物会改变线粒体呼吸链,阻断呼吸链中的电子流动,并增加线粒体ROS的形成。由此产生的氧化应激进一步激活炎症通路,导致肝细胞炎症和NASH相关的多种肝脏病理学损害。相反,当使用药物阻断氧化应激途径时,即使在CIH暴露下,肝脏中的脂质过氧化也会显著降低。


  3.CIH与脂质代谢紊乱:


  肝脏脂质来源主要包括膳食摄入、脂肪从头合成(de novo lipogenesis,DNL)及外周脂肪分解。SREBP是肝脏调节DNL的关键转录因子,由3种同种型构成,其中SREBP-1c主要在肝脏中表达。SREBP-1c可通过调节脂肪合酶促进脂肪从头合成和甘油三酯合成,同时可增强硬脂酰辅酶A去饱和酶(stearoyl coenzyme A desaturase 1,SCD-1)活性,使多不饱和脂肪酸转换成单不饱和脂肪酸,进而使胆固醇和甘油三酯合成增加。OSAHS动物模型中,CIH会使SREBP-1基因表达增强,肝脏TG含量增加。相反,阻断SREBP-1信号转导可预防CIH诱导的高脂血症。Li等发现,与野生型小鼠相比,缺氧条件下,HIF-1α敲除小鼠中SREBP-1和SCD-1蛋白表达下降,血甘油三酯含量下降,肝脏脂肪含量降低。Rankin等的研究结果显示CIH能激活HIF-2α,使脂肪分化相关蛋白(adiposeh differentiation-related protein,ADFP)表达升高,增加肝脏脂质存积。因此,OSAHS中,CIH可通过调节HIF表达使肝脏脂质代谢紊乱,进而有利于NAFLD的发生发展。


  4.睡眠剥夺与NAFLD:


  OSAHS的另一重要病理生理基础是睡眠剥夺。一项回顾性横断面研究显示睡眠剥夺可增加成人患NAFLD的风险,其原因可能与睡眠剥夺导致IR和肥胖发生有关。研究表明经过两晚机械刺激诱导片段睡眠后,健康受试者的胰岛素敏感性降低,且晨时皮质醇水平升高和交感神经张力增加;而后两者可通过减少胰腺分泌胰岛素,抑制胰岛素调节的葡萄糖摄取和增加肝脏糖异生促进IR发生。暴露于慢性片段睡眠的小鼠在体重增加之前也可出现全身性胰岛素抵抗。此外,片段睡眠导致慢波睡眠时间减少,一项研究显示,在没有睡眠剥夺的情况下,选择性抑制慢波睡眠时会使健康成人出现胰岛素敏感性和葡萄糖耐量降低。肥胖是NAFLD的重要危险因素之一,一项基于动物的研究显示限制睡眠时间后会导致瘦素分泌、脂肪生成和食物摄入量增加,进而促进肥胖。而来自美国国家健康与营养检查调查的一份报告显示,睡眠剥夺与肥胖症和成年人腰围的增加显着相关。


  四、OSAHS治疗对NAFLD相关性损伤影响


  持续气道正压通气治疗(contirluous positive airway pressure,CPAP)是中重度OSAHS患者治疗的金标准,不仅可增加咽腔内压力,还能够增加呼吸末肺容积,从而防止上呼吸道塌陷。Chen等用PSG检测纳入了160例OSAHS患者,经过3个月的CPAP治疗后,血清ALT、AST水平显著降低。Yoshiro等观察发现61例OSAHS并腹型肥胖男性患者接受31个月的CPAP治疗后,与治疗前基线相比,肝脏脂肪含量明显降低。Kim等分析351例OSAHS患者,其中中重度OSAHS占90.6%,研究证实6个月的CPAP治疗显著改善患者血清AST、ALT;并且CPAP治疗依从性越好,AST、ALT降低越明显。


  总之,越来越多的研究证明OSAHS中,CIH是NAFLD发生发展的重要因素之一。目前也有相应的报道在其发病机制上进行了详细探究,但是有关机制中针对特异靶点研发的药物以及CPAP在OSAHS合并NAFLD患者治疗的临床效益等问题均需有待进一步解决。相信在不久的将来,随着基础与临床研究的深入,可为OSAHS合并NAFLD患者的致病机制和临床治疗研究提供新的视角。


  参考文献:张火军, 刘辉国. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与非酒精性脂肪性肝病发病关系研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(7):4.