阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)主要表现为睡眠中反复发生上气道塌陷、呼吸暂停，进而引起慢性间歇低氧和睡眠片断化，导致氧化应激和慢性炎症，进一步可损伤心、脑、肾等多脏器，因而又被称为全身性疾病。有研究报道，全球约有OSA患者9.36亿。目前，衡量OSA病情严重程度的指标主要是呼吸暂停低通气指数(apnea and hypopnea index，AHI)和夜间血氧饱和度，根据这两个指标，OSA被分为轻、中、重度。但是，越来越多的研究发现，OSA患者白日嗜睡程度、合并症的出现等并不与AHI和低氧程度匹配，提示仅以这两个指标不能够完全表达OSA的病情。
众所周知，维持上气道的开放取决于多个因素，包括上气道的骨性结构、上气道扩张肌的收缩力、上气道的神经调节以及睡眠周期的变化，不同的致病因素使得OSA的临床表现、病理生理学机制、预后等存在异质性。OSA的异质性主要体现在以下几方面：
(1)高危因素的异质性：OSA的发生与年龄、性别、颌面部解剖结构及体重均相关。随着年龄的不断增加，OSA的发生率明显增加;OSA主要发生于男性，女性绝经期后出现OSA的几率增大;面部的解剖结构如小下颌、下颌后缩等会促进OSA的发生;OSA与肥胖密切相关，体重指数(body mass index，BMI)增加呼吸紊乱指数的风险比值比在2.55～5.21，BMI增长10%，OSA患病风险可增加约4倍。
(2)病理生理学机制的异质性：以PALM模型为例，它本身代表了不同的OSA病理生理学机制。其中P是指气道闭合压(critical pressure，Pcrit)，Pcrit负值越小，上气道稳定性越低，OSA的发生率就会明显增加;A代表觉醒阈值(arousal threshold)，觉醒阈值降低会导致频繁微觉醒，引起短暂的觉醒-通气反应，降低CO2分压，造成呼吸暂停事件的循环出现;L是指环路增益(loop gain)，高环路增益提示通气控制不稳定，会促进OSA的发生;M代表上气道扩张肌功能(dilator muscle function)，当其收缩力下降不能抵抗上气道负压时，就会出现上气道塌陷。上述因素共同参与OSA发生、发展，但参与权重不同。
(3)临床表现的异质性：有些OSA患者可以表现为鼾声响亮、白日嗜睡，有些患者则表现为失眠，还有的患者症状轻微却出现严重的并发症。
(4)发生并发症的异质性：Vavougios等用AHI和19个并发症(心血管、代谢性、肝、肾、肺部疾病和肿瘤)进行分析，发现并发症的发生率与AHI不匹配。Quan等观察了冠心病、冠心病和糖尿病、脑血管病、脑血管病和糖尿病的发生情况，发现与脑血管病相比，心血管病在轻度到重度患者均有发生。这些异质性提示OSA应存在不同的亚型。另外，目前OSA的主要方治疗方法包括持续气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)、口腔矫治器、手术，以这三种治疗方法覆盖所有的OSA患者显然不能满足临床需求。因此，OSA呼唤精准治疗，但精准治疗的前提是要明确OSA到底应该分为哪些亚型，OSA亚型的设立应结合遗传因素、病理生理学变化、生物标志物、表型、治疗反应等制定，但目前尚缺乏大的亚型数据库，不能建立确切的OSA亚型，这成为精准治疗面临的最大挑战。
近年来，该领域的学者们做了很多尝试，基于表型集束，以预防、预后预测、治疗选择为目标进行亚型分类应该是实现精准治疗的第一步，例如以改善预后为目标，应根据OSA症状群(如白日嗜睡)对出现冠心病的风险进行患者分层，而不是只依据AHI或ESS，这样能够筛选出CPAP治疗有效人群。目前，根据OSA的发病年龄、性别、BMI、症状、并发症、多导睡眠监测特点等因素综合评判，可将OSA分为以下六种亚型：
(1)A型：主要发生于年轻人，多为肥胖者，以男性为主，常表现为严重的OSA，临床症状如打鼾、睡眠呼吸暂停、白日嗜睡等比较典型，易并发冠心病。由于症状典型，A型患者常在早期就被诊断。这一类型的患者应用CPAP治疗可以获益，因此首选无创通气治疗。
(2)B型：主要见于老年人，多为肥胖男性，虽然临床症状表现轻微，但常为重度OSA，伴有严重的低氧血症，极易出现合并症如高血压、糖尿病、冠心病。B型患者应用CPAP治疗的成功率最低，主要是治疗依从性差，所以治疗后患者的Epworth嗜睡评分(ESS)下降不显著，生活质量评分(QOL)改善也不明显，但患者的乏力和呼吸暂停事件可有所缓解。因此，针对B型患者需要寻找新的治疗方法，还要关注并发症的治疗。
(3)C型：多见于轻度肥胖的中年人，以女性为主，常为中重度OSA，临床的突出表现是失眠、入睡困难，并发症情况介于A、B亚型之间。C型患者CPAP治疗的依从性比较低，主要是由于失眠所致，所以需要加用认知行为治疗来改善失眠。
(4)D型：多见于年轻人，以非肥胖男性为主，多表现为上气道阻塞的症状，例如夜间打鼾、呼吸暂停、突然憋醒，而白日嗜睡并不明显，失眠也比较少见，并发症的发生率是各亚型中最低的。因此，D型患者除了CPAP外，也可以考虑口腔矫治器、药物治疗来稳定上气道。
(5)E型：此型患者的特点是BMI高达33~38 kg/m2，以男性为主，AHI多为66~84次/h，低氧血症也非常重，整夜睡眠过程中血氧饱和度<90%的时间占总监测时间的百分比(T90)可以在20%~45%，容易并发冠心病。这部分患者主要涉及上气道塌陷性增加，所以CPAP治疗可以获益。尽管这一亚型与A型均有相似的肥胖和白日嗜睡，但Zinchuk等发现E型患者的冠心病发病率和死亡风险明显增高，由于缺乏详细的多导睡眠监测数据和症状评估，二者难以直接比较。(6)F型：BMI较低，以重度OSA为主，AHI波动于34~68次/h，相对于同等程度的AHI，F型患者低氧血症更为显著而嗜睡不明显。这些患者的发病机制除了咽腔狭窄，常伴有觉醒阈值降低和(或)高环状增益，所以CPAP治疗的依从性低，治疗后病死率和冠心病的发病率没有明显改善，要考虑口腔矫治器、镇静催眠药、氧疗等方法。
OSA的精准治疗是未来的发展方向，除了研发新的治疗方法，临床亟需建立足够数量的数据库，协助设立合理、可重复的分型指标，寻找有效的生物学标志物(如C反应蛋白、白细胞介素8)，将OSA进行合理分型，才能达到精准治疗的目标。
参考文献: 王玮. 阻塞性睡眠呼吸暂停精准治疗面临的挑战 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(10) : 867-869. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210409-00237.
